【神經(jīng)類】｜突觸囊泡糖蛋白2A超越其突觸功能抑制淀粉樣蛋白生成：一種破壞BACE1結合并改變APP定位的新機制
Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Suppresses Amyloidogenesis Beyond Its Synaptic Role: A Novel Mechanism Disrupting BACE1 Binding and Altering APP Localization
由首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院的王培昌教授團隊在《Aging Cell》上發(fā)表的研究揭示了SV2A通過下調(diào)APP的淀粉樣蛋白降解，抑制AD的病理進展。
【亮點】：
1、基于單分子免疫檢測，在中國隊列中測量腦脊液和血清SV2A水平；
2、在AD患者腦組織（如海馬和皮層）以及腦脊液（CSF）和血清中的SV2A表達水平顯著降低，且與認知評分（如MMSE和MoCA）呈正相關；
3.首次闡明了突觸囊泡蛋白SV2A在AD中除突觸標志物之外的全新功能，證實其可通過直接結合APP、抑制BACE1-APP相互作用并改變APP亞細胞定位，從而顯著降低Aβ與腦內(nèi)淀粉樣斑塊負荷；
4、揭示了SV2A作為APP代謝的關鍵調(diào)控因子，有望成為干預AD早期病理進程的潛在治療靶點。
【摘要】：
突觸囊泡糖蛋白2A（SV2A）是一種廣泛定位于突觸囊泡的跨膜蛋白，是阿爾茨海默病（AD）中突觸丟失的關鍵指標。本研究通過腦立體定位注射技術注射腺相關病毒（AAV），構建了SV2A過表達的APP/PS1小鼠模型，隨后在體內(nèi)和體外進一步探討了SV2A對淀粉樣前體蛋白（APP）降解的影響及其分子機制。結果表明，SV2A過表達顯著減少了APP/PS1小鼠腦組織中的Aβ斑塊沉積。從機制上講，SV2A被鑒定為一種新型的APP結合蛋白，它通過抑制APP與β位點APP切割酶1（BACE1）的相互作用，減弱了APP的淀粉樣蛋白生成性加工。此外，SV2A過表達改變了APP的亞細胞分布，使其定位遠離內(nèi)體-溶酶體區(qū)室。綜上所述，本研究揭示了SV2A是APP代謝的關鍵調(diào)節(jié)因子，并提出其可作為干預AD早期病理進程的一個有前景的治療靶點。
